緊急追加(2009年11月23日)
本日報道されております、カナダで使用禁止になった新型インフルエンザ・ワクチンの詳細につきましては、別のサイトを設けました。
「カナダで使用中止となったワクチンについての詳細情報」
にお越しください。
2009年10月23日
輸入ワクチンの安全性・非安全性を理解するための10のポイント
�〆２鵑瞭�本への輸入ワクチンは、二社とも、スクワレンを使用したアジュバント入りワクチンである。
�▲好�ワレンを使用したアジュバントを使っているワクチンにはリスクがある。
��今回の日本へ輸入されるワクチンは二社、異なったアジュバントを使っている。
グラクソ・スミスクライン社のアジュバントはAS03、ノバルティスファーマ社のアジュバントはMF59である。
アジュバントAS03とアジュバ ントMF59 とではリスクが異なる
�ぅ▲献絅丱鵐箸亡泙泙譴覲μ務萓�剤であるTween 80(アジュバントAS03とアジュバ ントMF59の両方に含まれている。)とSpan85(アジュバ ントMF59にのみ含まれている。)が不妊などの原因との説がある。
�ゥ好�ワレンを使用したアジュバントには、インターロイキン６の増加によるサイトカインのリスクと湾岸戦争症候群のリスクがあるといわれている。
��今回、日本に輸入される二社のワクチン製造過程におけるウイルス培養方法は、同じではなく、二社、異なっている。
グラクソ・スミスクライン社は、発育鶏卵培養法(embryonated egg culture)によっており、
ノバルティスファーマ社は、組織培養法(cell culture)によっている。
�Ц綣圓瞭以�由来のMDCK組織を使っての組織培養ワクチン(cell culture vaccine 、ノバルティスファーマ社のワクチンのみ。)は、その誘導体であるMDCK-T1に腫瘍原性リスクがあるとの説がある。
�┷２麁�本が輸入のグラクソのワクチン「パンデムリクス」(Pandemrix)は、モックアップ(mock-up)ワクチン（対象とするウイルス株が特定されていない段階で、モデルウイルスを用いて作製されたワクチン、製造承認はこの段階で得ている）であり、鳥インフルエンザ・ウイルスH5N1対応ワクチンとして開発されたワクチンのモデルウイルスを、A/Vietnam/1194/2004(H5N1)からA/California/7/2009 (H1N1)に入れ替えて、製造しているものである。
ノバルティスのワクチン「フォセトリア」(Focetria)はモックアップ(mock-up)ワクチンであるが、「セルトュラ」(Celtura)は、モックアップ(mock-up)ワクチンではない。
��アメリカは、今回、新型インフルエンザワクチンの選定に当たって、
アジュバントなしのワクチン
であり、
MDCK組織を使っての組織培養の製法によらないワクチン
を選んだ。
��これに対し、日本では、輸入・国産両ワクチン交えて、
アジュバントありのワクチン(輸入)とアジュバントなしのワクチン(国産)
とがあり、
しかも、
アジュバントありのワクチン(輸入)では、
異なったアジュバント(AS03とMF59)を使ったワクチン
や
異なったウイルス培養法(発育鶏卵培養法と組織培養法)
でのアジュバントありのワクチンがあり、
輸入ワクチンのうちの一つ(グラクソのワクチン)は、モデル・ウイルスを、鳥インフルエンザ・ウイルス(H5N1)から新型インフルエンザ・ウイルス(H1N1)へシフトさせたモックアップ・ワクチンであり
これらが混在して、
モックアップ・ワクチン段階での治験も含めての、わずかな治験の元に接種されようとしている。
参考
スイス政府は10月３０日、ノバルティスとグラクソ・スミスクラインの新型インフルエンザ用ワクチンを認可したと発表した。
ただ、
グラクソのワクチン「パンデムリクス」(Pandemrix)については、
成人についてのデータは十分である。
しかし、妊婦についての必要臨床データは、まったくない。
１８歳未満の子供についての必要臨床データは不十分である。
この理由から、SwissMedicとしては、「パンデムリクス」(Pandemrix)の妊婦と１８歳未満の子供と６０歳以上の成人への認可を留保する。
しかし、６０歳以上の成人男女への接種については、スイス衛生局(FOPH.Federal Office of Public Health )の勧告のもとであれば使うことができる。
ノバルティスのワクチン「フォセトリア」(Focetria)については、
すでに、欧州医薬品審査庁(EMEA.European Medicines Agency)の認可が出ているので、SwissMedicとしては、EMEAの認可決定を基にする。
これ(EMEAの認可)に従えば、「フォセトリア」(Focetria)は、成人男女と生後６カ月以上の子供への使用を勧告する。
妊産婦と、授乳母への接種については、スイス衛生局(FOPH.Federal Office of Public Health )の最新の勧告に沿って、主治医が、潜在的な利点と欠点について、比較検討し、接種の有無を決定しなければならない。
ノバルティスのワクチン「セルトュラ」(Celtura)については、
SwissMedicとしては、現在、このワクチンのNobel Combinationについて、試験中である。
なお、今回、SwissMedicが、この「セルトュラ」(Celtura)について、はっきりしたコメントをしていないひとつの理由として、「セルトュラ」(Celtura)のバクテリア汚染の可能性が指摘されている。
the Swiss daily Tages-Anzeiger のレポートによると、SwissMedicは、「セルトュラ」(Celtura)のtest batchesに、バクテリア汚染をみつけたという。
SwissMedicは、このレポートを否定も肯定もしていないという。
一方、ノバルティス側は、「バクテリアの汚染はなく、この組織培養法の過程は、発育鶏卵培養法よりも、クリーンであり、この製造過程は、ここ数年の同社ワクチンの製造過程と同じものである。」と、している。
しかし、この「セルトュラ」(Celtura)は、日本が輸入するワクチンのひとつとされており、今後のSwissMedic及び、EUでの安全性の確認に注目する必要がある。
参照サイト「Swissmedic grants authorisations for pandemic flu vaccines」
「Switzerland restricts use of GlaxoSmithKline swine flu vaccine」
「Novartis denies problems with swine flu vaccine 」
「Die wichtigsten Infos zur Schweinegrippe-Impfung」)
以下は、そのそれぞれについての詳細説明である。
��輸入ワクチンは、二社から
約７７００万人分のうち、4950万人分は輸入ワクチンで、残る約２７００万人分を国産で賄うとしている。
厚生労働省は、10月6日に、グラクソ・スミスクライン（GlaxoSmithKline、GSK、英国）とノバルティスファーマ（Novartis Pharmaceuticals Corporation 、スイス）との輸入契約を締結した。
供給量はGSKが3700万人分、ノバルティスファーマが1250万人分、合計4950万人分である。
��海外ワクチンにはアジュバントを使っているワクチンとアジュバントを使っていないワクチンとがある
海外ワクチン(海外製造ワクチン)には、免疫補助剤（アジュバント、adjuvant）を使っているワクチンと、アジュバントを使っていないワクチンとがある。
また、国によって、アジュバントを使ったワクチンの採用をしている国もあれば、アジュバントを使っていないワクチンを採用している国もある。
ちなみに、アメリカでは、今回、新型インフルエンザワクチンには、 アジュバントを使っていないワクチン(unadjuvanted form)を使用している。
(同じプロセスで、次の四社で接種対象年代別に分けて作らせている。
MedImmune LLC(2歳から49歳の健康な人、生ワクチン経鼻投与)、
CSL Limited(18歳以上、投与量は、0.5 ml )、
Novartis Vaccines and Diagnostics Limited(4歳以上、投与量は、0.5 ml )、
Sanofi Pasteur Inc(生後6ヶ月以上、投与量は、生後6ヶ月から35ヶ月までは0.25 ml 、三歳以上は、0.5 ml ).
このうち、MedImmune LLCのみ、鼻吸入式のフル・ミストというLive attenuated ワクチン。後の三社は不活化( Inactivated)ワクチン
参照「H1N1 Swine Flu Update」)
これは、アメリカ国内で使用するアジュバントは、alumと呼ばれるアルミニウム塩(aluminum salts または、Aluminum gels )に限定されているからである。
後記のように、今回のグラクソ・スミスクライン社とノバルティスファーマ社のアジュバントは、スクワレンを使ったものであり、このスクワレンをアジュバントに使った炭素菌ワクチン(BioThraxのAnthrax Vaccine Adsorbed)が、湾岸戦争症候群(Gulf War Syndrome-GWS-)の原因となっているとされている。
このことがあって、アメリカが、アジュバントを使っていないワクチンを使用する理由のようである。
これは、湾岸戦争に従軍した兵士には、炭素菌ワクチン(anthrax vaccines)が従軍時に接種されており、このワクチンは、スクワレン・ベースのMF59を使用していたため、これらの湾岸戦争退役軍人には、スクワレンに対する抗体(anti-squalene antibodies (ASA))がすでにできているといわれている。
これについての参考文献は、こちらのサイト「Squalene-based adjuvants in vaccines」ご参照
また、1976年接種での、ギランバレー症候群副作用問題浮上へのトラウマもあるようだ。
参考「Swine Flu Vaccine: What The Heck Is an Adjuvant, Anyway?」
なお、イギリス、カナダでは、アジュバントを使ったワクチンを使用している。
フランスとドイツは、GSK社のワクチンをボイコットしている。
��日本への輸入ワクチンのアジュバントは、二社異なる。
今回、日本が契約しているグラクソ・スミスクライン（GSK、英国）とノバルティスファーマ（スイス）のワクチンは、いずれも、アジュバントを使ったワクチンを製造している。
しかし、注意しなければならないのは、そのアジュバントは、オイル・イン・ウォーター・エマルジョン(oil-in-water emulsion)というタイプでは共通しているものの、そのアジュバントは、両社、ことなるものであるということだ。
グラクソ・スミスクライン（GSK、英国）では、AS03という名のアジュバントを使っており、また、ノバルティスファーマ（スイス）では、MF59という名のアジュバントを使っている。
なお、AS03とMF59 の違いは、次の成分表をご参照
AS03 (Glaxo-Smith-Kline)
squalene 10.68 mg,
DL–tocopherol (Vitamin E)11.86 mg,
polysorbate 80(Tween80) 4.85 mg
MF59 (Novartis)
squalene 9.75 mg,
polysorbate 80(Tween80) 1.175 mg,
sorbitan trioleate(Span85) 1.175mg
参照「Why the epidemiology of swine flu matters」
��アジュバントを使うメリット
アジュバントを使うメリットとしては、免疫応答性がよくなるという点と、アジュバントを使った生産システムのほうが、ワクチン生産が早く、治験に十分な時間が取れる、という2点が、利点としてある。
また、WHOがワクチンメーカーに対して、免疫応答性促進戦略(antigen sparing strategies)を採用せよとの要請があったため、アジュバントを使用している企業の事情がある。
アジュバントを使ったワクチンは、免疫応答性がいいため、アジュバントを使わないワクチンに比して、免疫反応を4倍押し上げるといわれている。
また、免疫持続性も、アジュバントを使わないワクチンに比べて長いといわれている。
したがって、今回の新型インフルエンザ・ウイルスが、抗原ドリフトしたりして、感染が長く続く場合、このアジュバントを使ったワクチンのほうが効果があるとされている。
なお、通常の季節性インフルエンザワクチンには、アジュバントを使っていないが、肺炎球菌ワクチンや髄膜炎菌感染症ワクチン、Hibワクチンなどには使われている。
��グラクソ・スミスクライン社ワクチン使用のアジュバントはAS03というもの
グラクソ・スミスクライン社が使用しているアジュバントAS03は、魚油からとられた有機化合物であるスクワレンに、水とビタミンEとを混ぜたものをつかっている。
グラクソ・スミスクライン社では、通常の季節性ワクチン製造においては、アジュバントを使っていないが、今回の新型インフルエンザ・ワクチンに製造に当たっては、AS03という名のアジュバントを使った。
その理由として、今回の新型インフルエンザ・ワクチンの承認に当たっては、一定の治験を省略しうる” fast-track” 承認(通常の季節性インフルエンザワクチン製造においては、ウイルスのドリフトなどによって、軽度の成分設計の修正については、治験が省略しうる。)が得られなかったため、治験・臨床実験に十分な時間を割くためには、生産スピードが速い、アジュバントを使ったワクチン製造をする必要があったとしている。
参考「Frequently Asked Questions about the swine flu vaccine」
A303の安全性については、H5N1鳥インフルエンザ対応ワクチンのテストで、四万三千人のボランティアによるテストで、安全性が確認されているという。
ちなみに、グラクソ・スミスクライン社では、すでにH5N1ウイルス(A/Vietnam/1194/2004 NIBRG-14 （WHO標準ワクチン株))とA303アジュバントを使ったH5N1対応ワクチン「Pandemrix」( EMEA承認)を発売しており、今回のワクチンは、それのモックアップ(mock-up)タイプ（対象とするウイルス株が特定されていない段階で、モデルウイルスを用いて作製されたワクチン、製造承認はこの段階で得ている、そっくりさんタイプ)である、H1N1ウイルス(A/California/7/2009)とA303アジュバントを使ったH1N1版Pandemrixといえる。
��ノバルティスファーマ社ワクチンで使用のアジュバントはMF59というもの
一方、ノバルティスファーマ（スイス）が使用しているアジュバントMF59は、スクワレン，界面活性剤のポリソルベート80と0ソルビタン・トリオレイン酸（Span85）を含んでおり、これらを乳化したものを0.22μmのフィルターを通し，通過した粒子のみをアジュバントとして用いたものとされている。
MF59の安全性については、ノバルティスファーマ（スイス）は、すでに、日本の鹿児島県で健康な成人約２００人に臨床試験（治験）を実施し、安全性と有効性を確認しているという。
MF59アジュバント・ワクチンの治験結果については、「Trial of Influenza A (H1N1) 2009 Monovalent MF59-Adjuvanted Vaccine — Preliminary Report」をご参照
ノバルティスファーマ社においても、グラクソ・スミスクライン社のPandemrix 同様、すでに、鳥インフルエンザH5N1対応のワクチンFocetria(H5N1)を発売している。
これは、同社の季節性インフルエンザワクチンの Fluad と同様の製造プロセスによるもので、アジュバントには、従来のMF59よりも安定性を高めたとされるMF59C.1を、ともに使っている。
今回、そのモックアップ(mock-up)ワクチンとして、これまでのFocetria(H5N1)を、ウイルスをA/Vietnam/1194/2004(H5N1)からA/California/7/2009 (H1N1)に入れ替えて、Focetria(H1N1)を製造しているものである。
��Tween 80とSpan85の安全性について
アジュバントの一部に受胎障害作用があると懸念する専門家がおり、、このアジュバントをつかったワクチンを受胎障害ワクチン(Fertility Impairing Vaccine)という向きもある。
Tween 80
Polysorbate 80(Tween 80)と不妊原因説について、このサイト「SWINE FLU VACCINE INGREDIENTS 」に次のように書かれている。
「ポリソルベート80は、Tween 80として知られているが、これは、化粧品の乳化剤として使われているものである。
そして、子宮頸がんのワクチンのガーダシル（Gardasil）の成分でもあり、このGardasilワクチンは10代の女性に接種されているものである。
この成分は、不妊、悪性転換症痙攣、自然流産、そして、生命にかかわるアナフィラキシー・ショックを起こすことでも知られている。
これまで、Gardasil接種で、28人の死亡が報告されている。」
なお、polysorbate 80(Tween 80)のラットによる不妊実験については、the U.S. Library of Medicine and the National Institute of Healthからの報告書「Delayed effects of neonatal exposure to Tween 80 on female reproductive organs in rats.」がある。
このサイト「Reducing interference between oil-containing adjuvants and surfactant-containing antigens」では、
MF59 の成分の中で、スクアレンが5パーセント、polysorbate 80が0.5パーセント、Span 85が、0.5パーセントあるが、これを重量換算した場合、スクアレン4.3パーセント、polysorbate 80 0.5パーセント、Span 85 0.48パーセントになるとしている。
Span85
薬や化粧品や繊維やペイントなどに乳化剤として、または、防錆剤やシックナーとして、使われる。
殺虫剤の安全性を追求する団体であるPANNA(Pesticide Action Network North America )によると、このSpan85は、殺虫剤としても使われるという。
有する毒性としては、発がん性毒性、生殖毒性、発達毒性、神経毒性があるとされている。
参考「Dangers In The Shots - Components Of H1N1 Vaccines」
「Squalene Emulsions for Parenteral Vaccine and Drug Delivery」の5ページから11ページに詳しい。
��スクワレン(Squalene)を使用したアジュバントのリスク懸念
ここで、留意すべきは、この両社のアジュバント(MF59、A303)とも、スクワレン・ベースのオイルを使っているということである。
スクワレン・ベースのオイルが、リンパ球に抗体を作ることを指令する分子「イン ターロイキン6、または、インターロイキン5」(Lymphocyte IL-6 またはIL-5)の増加を招き、これが、サイトカイン現象を招く、との研究がある。
これについては、AS03もMF59も、ともに、同様の懸念があるのでは、との指摘があるようだ。
参考「Constats corrobor醇Ps sur les dangers d醇Pmesur醇Ps du vaccin H1N1 de Glaxo-Smith-Kline avec l’adjuvant AS03 」
また、すでに上記に書いたように、湾岸戦争に従軍した兵士には、スクワレンをアジュバントに使った炭素菌ワクチン(AVIP anthrax vaccine)が従軍時に接種されており、これが、湾岸戦争症候群(Gulf War Syndrome-GWS-)の原因となっているとされている。
この炭素菌ワクチンは、スクワレン・ベースのMF59を使用していた。
これについては、「Million TIMES More Squalene In H1N1 Vax Than Caused GWI !!」
「ANTHRAX VACCINE IMMUNIZATION PROGRAM」
をご参照
��動物由来のMDCK組織を使っての組織培養ワクチン製法の安全性についてのFDAの懸念点
グラクソ・スミスクライン社のワクチンとノバルティスファーマ社のワクチンとでは、ウイルス培養の過程での製法が異なる。
グラクソ・スミスクライン社のワクチンは、産み落とされてから9−10日たった発育鶏卵（孵化するまでの発育途上の状態の卵の尿膜腔(allantoic cavity)でウイルスを増殖培養する方法のワクチン(embryonated egg culture vaccine)であり、
バルティスファーマ社のワクチンは、動物由来のMDCK組織を使って組織培養する方法のワクチン(cell culture vaccine)
である。
この後者のワクチン製造の過程における動物由来の組織培養( cell culture )による製法の安全性について、アメリカのFDAでは、懸念を示している。
細胞培養(culture-based process )自体は、古くからの技術である。
ノバルティスファーマ社のワクチンでは、新型ウイルス(A/California/04/2009)を、MDCK(Madin-Darby Canine Kidney)細胞内で増殖させたものに、上記のアジュバントMF59を添加させて、製造している。
MDCK細胞の名前は、もともと、1958年に、コッカスパ二エールのオスの成犬(Canine)の腎臓(Kidney)を組織として、カリフォルニア大学バークレー校の、Madin と Derby両氏によって、開発されたことから、この名前がつけられている。
今回のノバルティスファーマ社のワクチン製造は、基本的には、同社の季節性インフルエンザワクチンである Optafluの製法を基にしたものである。
アメリカFDAにおいては、MDCK細胞培養によるワクチンが未承認である。
その理由として、もともとのMDCK細胞には発癌性細胞リスクはないが、MDCK細胞の化学的に形を変えた誘導体(chemically transformed derivative)であるMDCK-T1に発癌性細胞リスク(腫瘍原性-tumorigenicity-)がありうるとして、
A.DNA(Residual DNA)のコンタミネーションがあるか?
ワクチンの最終製品の過程において、すべての細胞が取り除かれるための、フィルタリング技術の確立が必要である。
MDCK細胞は、犬の組織であるが、ワクチン注射によって、人と犬とのDNA(Residual DNA)のコンタミネーションがあるか?
B.偶発的な病原体のコンタミネーションがあるか?
C.ウイルスと細胞との潜在的な相互作用があるか?
などを、FDAは危惧しているようである。
この点についてのFDAの見解は、
「FDA: Use of MDCK Cells for Manufacture of Inactivated Influenza vaccines」
「“Designer”1 Cells as Substrates for the Manufacture of Viral Vaccines」
をご参照
参考「Use of Madin-Darby Canine Kidney (MDCK) Cells for Manufacture of Inactivated Influenza Vaccines」
ただ、FDA自体も、細胞培養(culture-based process )によるワクチン製造の利点については、認識を示しているようである。
特に、「公共緊急事態準備法」(The Public Readiness and Emergency Preparedness Act (“PREP Act”) の成立によって、個人のワクチン被害への補償が果たされ、国やワクチンメーカーの不法行為賠償責任(Tort Liability)への免責が図られるという法制度環境の変化が、FDAをして、柔軟な対応へのシフトをさせているものと思われる。
新しいワクチン製造技術の評価については
「A New Vaccine Supply Strategy 」
「Flu Vaccines and the Risk of Cancer 」
「What You Need to Know About the New Flu Shots 」
などをご参照
��アメリカ使用のH1N1新型インフルエンザ・ウイルス・ワクチンのチメロサールと水銀の含有量一覧
CSL Limited
チメロサール 0.01%(1:10000)
水銀 24.5 mcg/0.5ml
Novartis Vaccines and Diagnostics Limited
チメロサール 0.01%(1:10000)
水銀 25 mcg/0.5ml
Sanofi Pasteur Inc
チメロサール 0.01%(1:10000)
水銀 25 mcg/0.5ml
MedImmune LLC
チメロサール 0%(1:10000)
水銀 0 mcg/0.5ml
濃度 1:10,000
= 0.01% 濃度
= 50 マイクログラム/0.5 mL あたり
1 マイクログラム
= 1mcg
= 1グラムの百万分の一
小児用ワクチンのほとんどは、0.5 mL (ミリリットルの半分)で提供される。
したがって、濃度のほとんどは、”per 0.5 mL.” で報告されている。
チメロサールの半分は、水銀なので、
チメロサール濃度0.01%のワクチン
= 0.005% 水銀濃度
= 25 マイクログラムの水銀／ワクチン0.5mLあたり
(ちなみに、
食卓に供される魚の平均水銀含有量＝23マイクログラム／魚8オンスあたり
8オンス＝226796185マイクログラム＝226グラム
魚1グラムあたりでは、
23÷226＝0.10マイクログラム)
参考「Thimerosal Content in Some US Licensed Vaccines」
その他の構成成分については、このサイト「Components of H1N1 Influenza A Vaccines 2009/10」をご参照
以上
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